Il 28 gennaio, la Commissione Europea ha approvato lorlatinib come monoterapia per il trattamento in prima linea dei pazienti adulti con NSCLC avanzato e ALK traslocato, confermando l’importanza crescente del biomarcatore nella cura del tumore al polmone.

Il gene ALK (anaplastic lymphoma kinase) codifica per un recettore tirosin chinasico trans-membrana, è espresso nel sistema nervoso durante l’embriogenesi e viene silenziato nei tessuti adulti. Oltre che nello sviluppo del sistema nervoso, ALK gioca un ruolo importante nella regolazione della crescita, della differenziazione e della trasformazione cellulare.

Sono state identificate diverse alterazioni del gene ALK; le più comuni sono le fusioni tra la porzione 5’ di un gene partner contenente il promotore e la regione 3’ di ALK codificante per il dominio chinasico. Queste traslocazioni risultano nell’attivazione costitutiva della proteina chimerica ALK e quindi dei pathway di trasduzione del segnale a valle, con conseguente aumento della proliferazione e della sopravvivenza cellulare.
I riarrangiamenti di ALK sono stati osservati in vari tipi di tumore, prevalentemente adenocarcinoma polmonare, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), tumore miofibroblastico infiammatorio (IMT) e adenocarcinoma pancreatico.

Nel NSCLC, in cui la prevalenza delle traslocazioni di ALK raggiunge circa il 5%, sono stati identificati oltre 90 diversi geni partner di fusione.
Generalmente le traslocazioni di ALK sono mutualmente esclusive con le mutazioni di altri oncogeni driver del NSCLC, tuttavia alcuni studi riportano un certo grado di sovrapposizione tra riarrangiamenti di ALK e mutazioni di EGFR e KRAS.
I pazienti con NSCLC positivo per le fusioni di ALK presentano le seguenti caratteristiche clinico-patologiche: giovane età alla diagnosi (50 anni o meno), genere femminile, non fumatori, istologia di adenocarcinoma, tendenza a metastatizzare alla pleura, al pericardio e soprattutto al sistema nervoso centrale (SNC).

Il NSCLC con riarrangiamenti di ALK è molto sensibile agli inibitori della tirosin chinasi di ALK (ALK TKI).
Crizotinib è stato il primo ALK TKI ad essere approvato per la terapia del NSCLC avanzato positivo per fusioni di ALK, dopo che studi clinici di fase III ne hanno dimostrato la superiorità rispetto alla chemioterapia in questo setting di pazienti. Tuttavia, la scarsa penetranza nel sistema nervoso centrale con un’elevata incidenza di recidive nel cervello e la resistenza acquisita con la comparsa di mutazioni secondarie di ALK hanno favorito lo sviluppo e l’impiego di inibitori di ALK di seconda generazione. Ceritinib, alectinib e brigatinib hanno dimostrato non solo una progression-free survival (PFS) ed una overall survival (OS) maggiori rispetto alla chemioterapia, ma anche un’attività più potente nel SNC. Questi ALK inibitori, usati inizialmente dopo progressione a crizotinib, sono stati poi approvati anche in prima linea, dove si sono dimostrati molto attivi.

La necessità di migliorare ulteriormente l’attività a livello del SNC e di colpire le mutazioni di resistenza acquisita di ALK che insorgono in oltre la metà dei pazienti trattati con ALK inibitori di seconda generazione ha portato allo sviluppo di lorlatinib.

Lorlatinib è un potente inibitore orale, reversibile, delle chinasi di ALK e ROS1, capace di superare le molteplici mutazioni di resistenza di ALK e di penetrare la barriera ematoencefalica. Già approvato dalla Commissione Europea a giugno del 2019 per il trattamento dei pazienti con NSCLC ALK-positivo in progressione dopo terapia con altri inibitori di ALK, lorlatinib ha dimostrato un tasso di risposta oggettivo (ORR) superiore: 90% nei pazienti naïve al trattamento con altri ALK TKI, 69,5% in quelli con malattia progredita a crizotinib, 32,1% nei pazienti in progressione ad inibitori di ALK di seconda generazione. Inoltre, è stato osservato un tasso di risposta intracranico dell’87% nei pazienti precedentemente trattati con crizotinib e del 55,6% in quelli che avevano ricevuto ALK TKI di seconda generazione.

Il 28 gennaio scorso, lorlatinib è stato approvato dalla Commissione Europea per il trattamento in prima linea come monoterapia dei pazienti adulti con NSCLC avanzato e ALK traslocato precedentemente non trattati con un inibitore di ALK.

L’approvazione si è basata sui risultati dello studio clinico di fase III CROWN, nel quale, nei pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo, non trattati precedentemente, lorlatinib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 72% rispetto a crizotinib e ha fatto registrare un tasso di risposta oggettivo confermato del 76%. Inoltre, l’82% dei pazienti con metastasi cerebrali ha riscontrato una risposta intracranica, che è stata completa nel 71% dei casi.

Dato il progresso nell’inibizione di ALK e il suo impatto sulla sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti, è estremamente importante identificare ogni riarrangiamento di ALK nel NSCLC.
L’analisi delle traslocazioni del gene ALK può essere eseguita con diverse metodologie, le più diffuse sono: ibridazione fluorescente in situ (FISH), immunoistochimica (IHC), Real Time RT-PCR e Next Generation Sequencing (NGS).

Diatech Pharmacogenetics offre soluzioni complete per la ricerca delle varianti di fusione di ALK basate su Real Time RT-PCR e NGS. Maggiori informazioni sono disponibili a questa pagina.

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